Das menschliche Genom ist weitaus reicher und komplexer als ursprünglich angenommen.
"Wir haben jetzt eine Teileliste darüber, was uns menschlich macht", sagt Mark Gerstein von der Yale University. „Was wir tun, ist, den Schaltplan für die Funktionsweise herauszufinden.“ Bildnachweis: Shutterstock.
Das Projekt "Encyclopedia of DNA Elements" (ENCODE) ist die Aufgabe von Hunderten von Wissenschaftlern, die Funktionsweise des menschlichen Genoms zu beschreiben. Ihre Forschung ist in 30 Artikeln beschrieben, die in mehreren Fachzeitschriften veröffentlicht wurden.
Mark Gerstein, Professor für biomedizinische Informatik an der Yale University, hat in einem in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichten wichtigen Hintergrundpapier Ordnung inmitten des scheinbaren Chaos von Billionen potenzieller molekularer Wechselwirkungen gefunden.
Es ist nicht nur das Gen, sondern das Netzwerk, das das menschliche Genom dynamisch macht, berichten Wissenschaftler.
"Wir haben jetzt eine Teileliste darüber, was uns zu Menschen macht", sagt Gerstein. "Was wir tun, ist herauszufinden, wie das alles funktioniert."
Was Gerstein herausgefunden hat, ist ein regulatorisches Netzwerk, das Eigenschaften aufweist, die beispielsweise den Verbindungen in einem sozialen Netzwerk oder dem Organigramm eines Fortune 500-Unternehmens ähneln.
Mit ausgefeilten mathematischen Modellen hat sein Team die Kaskade von einer halben Million molekularer Wechselwirkungen nachgezeichnet, die durch 119 Transkriptionsfaktoren ausgelöst wurden - spezielle Gene, die Tausende von Genen gleichzeitig aktivieren oder zum Schweigen bringen können. Das Modell zeigt, dass diese Transkriptionsfaktoren hierarchisch miteinander verknüpft sind, wobei einige Faktoren wie Führungskräfte auf höchster Ebene und andere als mittlere Manager oder Vorarbeiter fungieren.
Zusammen regulieren sie etwa 20.000 Gene im menschlichen Genom.
DNA-Stücke, Transkriptionsfaktoren genannt, können Gene fast aller Personen aus dem sich wiederholenden Genom regulieren, wodurch eine verwirrende Anzahl möglicher Wechselwirkungen entsteht. Yale-Forscher haben jedoch Ordnung im Chaos gefunden. Das genomische Netzwerk ist wie ein Unternehmen organisiert, wobei die mittleren Manager Informationsengpässe beseitigen, die sich aus Executive Orders ergeben. Bildnachweis: Pat Lynch / Yale University.
Diese hierarchische Struktur führt zwangsläufig zu Engpässen beim Informationsfluss auf der Ebene der „mittleren Manager“. Dies zeigt das Team von Gerstein, das zusammenarbeitet, um die Zielgene effizienter zu regulieren und Engpässe zu beseitigen. Dies bedeutet, dass das menschliche Genom viel demokratischer organisiert ist als etwa das von oben nach unten gerichtete Befehlssystem des Militärs, sagt Gerstein.
Die Transkriptionsfaktoren auf „Exekutive-Ebene“ haben jedoch tendenziell den größten Einfluss auf Schlüsselfunktionen wie die Expression von Fahrgenen und haben auch bessere Verbindungen mit anderen Genen in verschiedenen molekularen Netzwerken. Aufgrund ihrer überlebenswichtigen Rolle sind diese Führungskräfte in der Regel in allen Bevölkerungsgruppen konservierter.
Groß und flexibel
Gerstein merkt an, dass sich das menschliche Genom sowohl durch seine Größe als auch durch seine Flexibilität von vielen anderen bisher untersuchten Organismen unterscheidet. Modellorganismen wie Würmer oder Fliegen haben ein einfacheres Diagramm: Ein schalterartiger Promotor in der Nähe eines Gens ist für die gesamte Regulation verantwortlich.
Das ENCODE-Projekt zeigt jedoch auf dramatische Weise, dass es Hunderttausende weiter entfernte Elemente gibt, sogenannte Enhancer, die die menschliche Genaktivität aus der Ferne beeinflussen können. Das Team von Gerstein stellte fest, dass Netzwerke, die von Enhancern reguliert werden, in der Regel anders verkabelt sind als Netzwerke, die von nahe gelegenen Promotoren reguliert werden.
"Dieses Schaltbild gibt uns den Rahmen für die Interpretation der vielen Varianten persönlicher Genome, die sich nicht direkt auf Gene auswirken", sagt Gerstein.
Sex ist wichtig
Yale-Forscher sagen, sie können jetzt sagen, wie viel "Mama" und wie viel "Papa" in jedem von uns genetisch aktiv ist.
Diese geschlechtsspezifischen Merkmale bestimmen möglicherweise nicht, welche Eltern für die Erfolge oder Mängel ihrer Nachkommen die Schuld tragen können. Sie könnten jedoch dazu beitragen, Unterschiede in der menschlichen Bevölkerung zu erklären.
"Wir können jetzt den relativen genetischen Beitrag von Mama und Papa verfolgen", sagt Gerstein.
Alle Menschen werden mit zwei Kopien des Genoms geboren - einer von der Mutter und einer vom Vater. Manchmal ist jedoch nur eine der Kopien oder Allele für ein bestimmtes Gen biologisch aktiv.
Basierend auf einer Analyse der immensen Datenmengen, die durch das ENCODE-Projekt generiert wurden, stellten die Yale-Forscher fest, dass dies in 10 bis 20 Prozent der Fälle der Fall ist. Die Forscher analysierten nicht die Funktionen dieser mütterlichen und väterlichen spezifischen Gene und regulatorischen Netzwerke. Sie stellten jedoch fest, dass sich diese „geschlechtsspezifischen“ Netzwerke tendenziell schneller entwickeln als andere Netzwerke.
"Vielleicht erklären sie die Unterschiede, die wir zwischen Individuen sehen", sagt Gerstein.
Fossile DNA wiederbelebt
Unter den Kuriositäten, die bei der Erforschung des menschlichen Genoms auftauchten, befinden sich Pseudogene - Abschnitte fossiler DNA, evolutionäre Überreste einer aktiven biologischen Vergangenheit.
Yale-Forscher, die ausgefeilte Data-Mining- und statistische Modelle verwenden, haben herausgefunden, dass viele dieser Gene möglicherweise doch nicht ganz tot sind, wie sie in der Zeitschrift Genome Biology berichten.
Diese alten Gene kodieren nicht mehr für Proteine, die die Funktionen des Lebens erfüllen. Das Yale-Team zeigt jedoch, dass viele von ihnen auferweckt wurden, um nicht-kodierende RNAs zu produzieren, von denen Wissenschaftler jetzt wissen, dass sie für die Aktivierung und Stummschaltung von Protein-kodierenden Genen im gesamten Genom von entscheidender Bedeutung sind.
„Dies ist ein weiteres Beispiel dafür, dass die Natur keine Ressourcen verschwendet, eine Geschichte, die wir in den 3 Milliarden Buchstaben unseres Genoms immer wieder sehen“, sagt Gerstein, leitender Autor der Zeitung.
Die Existenz von Pseudogenen veranschaulicht, wie die menschliche Evolution funktioniert haben könnte. Die Pseudogene wurden von funktionellen Vorfahren geerbt, aber über eine Vielzahl genetischer Mechanismen obsolet gemacht. Dies ist ein fortlaufendes Verfahren, und einige Pseudogene könnten vor relativ kurzer Zeit in der Geschichte der Menschheit "gestorben" sein, stellte das Team von Gerstein fest.
Gleichzeitig können jedoch einige Pseudogene wiederbelebt worden sein und die Fähigkeit besitzen, winzige RNAs zu produzieren, von denen einige in vorteilhafter Weise regulatorische Aktivität aufweisen können. Dadurch bleiben sie im Genom erhalten, stellen die Wissenschaftler fest.
Über Futurity