Die Biologen der Brown University haben ein neues Molekül in Fruchtfliegen gefunden, das für den Informationsaustausch von entscheidender Bedeutung ist, um Flügel richtig zu bauen. Sie haben auch Beweise dafür gefunden, dass ein analoges Protein bei Menschen vorhanden sein kann und mit Problemen wie Lippenspalten oder vorzeitigem Ovarialversagen in Verbindung gebracht werden kann.
PROVIDENCE, R.I. - Während sie zusammenarbeiten, um Körperteile zu bilden, kommunizieren Zellen in sich entwickelnden Organismen wie Arbeiter auf einer Baustelle. Die Entdeckung eines neuen Signalmoleküls in Fliegen durch Biologen der Brown University erklärt nicht nur, wie viele Zellen auf lange Sicht betroffen sind, sondern liefert auch neue Hinweise für Forscher, die untersuchen, wie die menschliche Entwicklung schief geht, beispielsweise bei Lippen- und Gaumenspalten.
Bei aller Vielfalt des Lebens setzen tierische Zellen nur einen kleinen Satz von Proteinen für die Baustellen-Signale ein, die die Konstruktion koordinieren. Aus diesem Grund, so Kristi Wharton, außerordentlicher Professor für Molekularbiologie, Zellbiologie und Biochemie, können Biologen und Ärzte anhand der Untersuchung dieser Proteine und Stoffwechselwege bei Fruchtfliegen erklären, wie die Entwicklung und andere zelluläre Prozesse in einer Vielzahl von Lebewesen und Geweben ablaufen.
Kristi Wharton untersucht „Glasbodenboot“ -Proteine, mit denen Organismen Gewebe in Flügel, Hände, Organe und alles andere formen können. Bildnachweis: Mike Cohea / Brown University
"Wir sind daran interessiert, wie sich das Muster einer Hand oder das Muster eines Flügels bildet", sagte Wharton. "Woher kennen Zellen ihre Position in einem sich entwickelnden Gewebe?"
Beim Menschen sind knochenmorphogene Proteine (BMPs) eine Schlüsselfamilie der Signalmoleküle, die solche transportieren. In Fruchtfliegen tragen die direkt analogen Proteine den Namen „Glasbodenschiffchen“ (Gbb), weil eine mutierte Form die Larven klar anstatt milchig weiß erscheinen lässt. Bisher war es allgemein bekannt, dass die Signalübertragung von einer als Gbb15 bekannten Fliegenform von BMP stammt.
"Der Gedanke für die längste Zeit ist, dass dieses kleinere Protein das einzige Produkt ist, das für die Signalübertragung gebildet und wichtig ist", sagte Wharton. "Aber wir haben eine andere Form dieses Signalmoleküls gefunden, die vorher nicht bekannt war."
Wharton und der ehemalige Postdoktorand Takuya Akiyama stellen das neue Molekül Gbb38 in der Zeitschrift Science Signaling vom 3. April vor. Experimente zeigten, dass Gbb38 in Geweben, in denen es reichlich vorhanden war, insbesondere in Teilen des Flügels, für mehr Signalaktivität verantwortlich war als Gbb15 und besonders wichtig für die Übertragung von Langstreckensignalen zu sein schien.
Mögliche Verbindungen zum Menschen
Zusätzlich zu den Befunden bei Fliegen stellte Akiyama fest, dass Mutationen in den Genen für die Herstellung von BMPs beim Menschen, die den genetischen Code für die Herstellung von Gbb38 bei Fliegen direkt widerspiegeln, bei Menschen mit Lippenspalten (mit oder ohne Gaumenspalte) und Fortpflanzungsstörungen auftreten vorzeitiges Ovarialversagen und persistierendes Mullerian-Duct-Syndrom. Mit anderen Worten, eine Mutation, die die Gbb38-Produktion in Fliegen unterbricht, ist analog zu den Mutationen, die mit Entwicklungsstörungen in verschiedenen Geweben bei Menschen verbunden sind.
Die genetische Analyse beweist nicht, dass Mutationen, die die Produktion eines analogen Signalproteins beim Menschen behindern, die Ursache für diese Krankheiten sind, sagte Wharton. Tatsächlich muss ein BMP mit längerer Form wie Gbb38 bei Menschen erst noch entdeckt werden. Aber die neue Entdeckung legt zumindest den Schluss nahe, dass Forschung notwendig ist, um diesen Zusammenhang zu untersuchen, vielleicht zuerst bei Mäusen, sagte sie.
Ein weiterer potenzieller Vorteil des Befundes, sagte sie, ist, dass die Suche nach einem Gbb38-Analogon beim Menschen die derzeitige Verwendung von BMPs als Therapeutika für die Knochenreparatur, Wirbelsäulenfusionen und die Rekonstruktion von maxillofazialen Knochendefekten verbessern könnte.
„Wenn tatsächlich große Formen menschlicher BMP vorhanden sind, was durch die drei menschlichen Mutationen nahegelegt wird, könnten sie eine sehr nützliche Alternative zu den kurzen BMP darstellen, da die großen Formen in Bezug auf die Signalübertragung aktiver sind und in vivo unterschiedliche Eigenschaften aufweisen. Sagte Wharton.
Entdeckung auf dem Flügel
In der neuen Veröffentlichung konnten Akiyama und Wharton mit Hilfe eines Antikörpers des zweiten Autors Guillermo Marques von der Universität von Alabama Gbb38 entdecken, weil sie zuerst fragten, was passiert ist, als sie die Erzeugung von Gbb15 unterbrochen haben. Als sie dies taten, stellten sie durch Mutation der genetischen Anweisungen, die Enzymen mitteilen, wo Gbb15 aus einem längeren Protein herausgeschnitten werden soll, fest, dass die Signalaktivität nur geringfügig verringert wurde, anstatt vollständig verschwunden zu sein, wie es die konventionelle Weisheit vorausgesagt hätte.
Weitere Untersuchungen zeigten, dass es einen anderen Ort gab, an dem Enzyme zur Herstellung eines Proteins geschnitten werden konnten. Das Schneiden an dieser Stelle ergab das längere Gbb38-Protein. Als sie diese Spaltung bei Fliegen unterbrachen, stellten die Forscher fest, dass die Signalübertragung erheblich behindert wurde. Eine vollständige Verringerung der Signalübertragung ergab sich aus der Unterbrechung von Gbb15 und Gbb38.
Währenddessen stellte Akiyama in lokalen Bereichen des Flügelgewebes fest, dass die Unterbrechung von Gbb15 Auswirkungen auf die Signalübertragung nur zwischen benachbarten Zellen hatte. Die Unterbrechung von Gbb38 ließ die lokale Signalübertragung intakt, verursachte jedoch weit entfernte Probleme.
"Das kleine Protein bewegt sich nicht sehr weit über das Gewebe", sagte Wharton. „Wir haben jedoch festgestellt, dass das große Protein eine sehr große Reichweite hat. Dies könnte eine Antwort auf die langjährige Frage liefern, was die Reichweite dieser Signalmoleküle reguliert. “
Die Sichtweise für Entwicklungsbiologen dürfte daher in einem größeren Glasbodenboot tatsächlich klarer sein.
Das National Institute of General Medical Sciences finanzierte die Forschung.